SLA: nuovo indizio sulle cause della malattia

Il risultato viene da ricercatori milanesi finanziati da Telethon

Circa il 10% di tutte le forme di Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) sono familiari; tra queste il 20% dipende da difetti nel gene per la superossido dismutasi 1 (SOD1), un enzima cruciale per la cellula che interviene nei meccanismi di difesa contro gli agenti ossidanti. Ricercatori italiani finanziati da Telethon hanno scoperto che nei casi di SLA familiare dovuti a mutazioni della proteina SOD1 il difetto genetico comporta un nuovo problema per il motoneurone (la cellula nervosa bersaglio della malattia che trasmette i comandi dal cervello ai muscoli). Infatti, mentre era già noto che la proteina difettosa forma aggregati proteici che risultano tossici per il motoneurone, ora si è invece scoperto che la proteina alterata, “sequestrata” nei suddetti aggregati, fa diminuire la sua presenza nel nucleo della cellula nervosa; ciò rende il DNA più sensibile agli attacchi e ai danni provocati da agenti ossidanti. La proteina SOD1 serve, quindi, anche da scudo protettivo per il DNA contro gli attacchi dei radicali liberi.
Il risultato, pubblicato su Human Molecular Genetics, è stato ottenuto presso il CEND, il Centro di eccellenza per lo studio delle malattie neurodegenerative dell’Università di Milano da un gruppo di ricercatori coordinato da Angelo Poletti, che comprende anche Silvia De Biasi dell’Università degli Studi di Milano e Caterina Bendotti dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. I tre ricercatori usufruiscono di un finanziamento Telethon destinato alla comprensione dei meccanismi alla base della SLA.
Commenta Poletti: “Meno SOD1 nel nucleo dei motoneuroni vuol dire meno proteina capace di rimuovere dal DNA i radicali liberi. È possibile che la continua esposizione del DNA al danno ossidativo ne alteri nel tempo la struttura e questo può essere una concausa della malattia”.
Gli esperimenti sono stati eseguiti su motoneuroni derivati dal modello animale della malattia e su motoneuroni in coltura. Conclude Poletti: “Fino a oggi si pensava che alterazioni nel gene SOD1 fossero responsabili solo di una neurotossicità a livello del citoplasma del motoneurone. E invece abbiamo scoperto che anche il nucleo è coinvolto. Secondo noi la perdita di protezione del DNA, che si trova così maggiormente esposto agli attacchi dei radicali liberi, contribuisce
all’esordio e alla progressione della malattia”.

Fonte: atreliu (24/05/2007)

La sclerosi laterale amiotrofica ( SLA ) è una malattia progressiva che colpisce i motoneuroni, cioè le cellule nervose del midollo spinale che comandano il movimento dei muscoli. La morte dei motoneuroni altera la funzionalità del muscolo scheletrico causando paralisi ed atrofia muscolare.

Il declino muscolare che si verifica nelle persone colpite da sclerosi laterale amiotrofica potrebbe essere causato da fattori tossici che si accumulano nei mitocondri, avvelenando i motoneuroni.
La scoperta è stata fatta da un gruppo di ricercatori Telethon della Fondazione Santa Lucia IRCCS guidati da Maria Teresa Carrì, dell’Università di Roma Tor Vergata, pubblicata su PNAS ( Proceedings of the National Academy of Sciences ).

Nella maggioranza dei casi la malattia è sporadica. Circa il 10% dei casi è di origine familiare ed ha alla base cause genetiche.
La maggior parte dei casi familiari sono causati da difetti nel gene chiamato superossido dismutasi 1 ( SOD1 ). Le mutazioni del gene SOD1 determinano la formazione di una proteina tossica per i motoneuroni.
Lo studio, compiuto dai ricercatori guidati dalla Carrì, ha svelato il motivo dell’effetto tossico: la proteina SOD1 alterata forma aggregati che si accumulano nel mitocondrio, il luogo dove viene prodotta l’energia necessaria a tutte le funzioni della cellula, e lo avvelenano; se viene compromesso il funzionamento del mitocondrio, la cellula va in deficit energetico e degenera.

In questo lavoro, svolto in collaborazione con un gruppo di Joan Valentine della UCLA ( Los Angeles, California ), - ha spiegato la Carrì - abbiamo dimostrato per la prima volta che la proprietà tossica della SOD1 mutante deriva dal fatto che essa si localizza nei mitocondri dei motoneuroni. Questi risultati, pur non avendo ricadute immediate sui pazienti, aggiungono un tassello importante alla comprensione della forma genetica della malattia, passaggio indispensabile affinché in futuro possano essere messe a punto terapie efficaci e mirate per le diverse varianti di sclerosi laterale amiotrofica.( Xagena2006 )

Fonte: Telethon, 2006